„Tylko pamiętaj, że to będą czytać humaniści”.
No pamiętam, pamiętam. Zacznę zatem tak. Dawno, dawno temu, czyli w roku 2011, w Internecie, na świeżutkiej stronie projektu-firmy-stratupu „SECOND GENOME” pojawiło się motto trochę jak z thrillera. “The most important genome in your body may not be your own.” Et voila, c’est ca!
Czterdzieści parę tysięcy genów z okładem, dekadę temu z okładem, miliony dolarów wydanych z okładem, artykuły w prasie krajowej i zagranicznej, wywiady i spotkania z ciekawym człowiekiem Craigiem Venterem… A nie jest najważniejszy ten nasz własny genom w nas. I pogódźmy się z tym, bo gentlemani z faktami nie dyskutują (a humaniści są gentlemanami). Co zatem, jaki „obcy” sprawuje nad nami magicznie kontrolę? Nie widać, a jest. Deus ex machina zwie się mikrobiom. I znowu miliony dolarów publicznych pieniędzy (przepompowywanych przez amerykańskie Narodowe Instytuty Zdrowia), pięciolatka minęła, odkąd sekwencjonujemy supernowocześnie genomy wszystkich do kupy bakterii obecnych w nas, a końca nie widać (https://commonfund.nih.gov/hmp/ index).
Wiadomo jednak już dziś, że oś „bakterie w jelitach – ludzki mózg w głowie” istnieje. Z przewagą bakterii. Bo jak dotąd, z całym naszym wielce mądrym mózgiem, nie bardzo potrafimy kontrolować bakterie w nas. No czy ktoś na przykład siłą woli lub perswazją, albo-li dyskursem potrafi zatrzymać biegunkę? Doświadczenie wskazuje również, że zjawisko nie podaje się tak skutecznej obecnie na wszelkich polach dekonstrukcji. Bo nawet po kolosalnej terapii antybiotykami o najszerszym możliwym spektrum coś w nas jednak bakteryjnego przeżyje. Na ogół nie to, co dobre. Zresztą, skoro komórek bakteryjnych jest w nas i na nas 10 razy więcej, niż naszych własnych, ludzkich, staje się jasnym, że gdyby były większe, to by nas czapkami nakryły. Łącznie ważą mniej więcej tyle, co nasz mózg (#takasytuacja). Dodam, że są wysoce uorganizowane. Tworzą biofilmy i inne uporządkowane trójwymiarowe struktury o znamionach mega-organizmu. Kolaborują, kooperują, porozumiewają się między sobą, wiedzą-czują, ile ich jest (my tego nie wiemy) i wreszcie oszukują lub przekupują nasz układ odporności. Jakoś bowiem trzeba się utrzymać „na powierzchni” w systemie o strukturze piramidy, jakim jest nasze ludzkie ciało.
Oczywiście, jeśli mieliśmy szczęście, to całym swoim życiem dochowaliśmy się zdrowego, sprawnego mikrobiomu, który jest z nami w dobrych relacjach. Przy naturalnym urodzeniu nabyliśmy dobrą florę pochwową od mamy. Byliśmy karmieni piersią i obecnymi na niej Bacteroides, nie szprycowano nas w dzieciństwie antybiotykami, gotowano nam zupki-krupki i kaszki-patataszki w domowej kuchni, a nie w koncernie spożywczym. Prawidłowo się odżywiamy (dużo błonnika, mało cukrów prostych), jesteśmy aktywni fizycznie i posiadamy partnera seksualnego o zdrowym mikrobiomie. A to ostatnie okazuje się niezmiernie istotne. Nasz zdrowy mikrobiom wybrał dla nas chemicznie tego partnera – inni nie byli dla nas szczególnie atrakcyjni (#truestory). Nie tyjemy zatem, nie grozi nam cukrzyca, alergie czy choroba Crohna, nie cierpimy na biegunki podróżnych ani na kłopoty z pamięcią czy depresję – a jakże!
Gdy jednak nie mieliśmy szczęścia i nasz mikrobiom jest zupełnie do luftu, pozostaje nam coraz częściej dostępna szansa transplantacji zdrowego mikrobiomu. Dawca nie ucierpi, odda nam bowiem swój… kał (#honorowydawcakału). A my ów spożyjemy w postaci kapsułek, zapijając ciepłym mlekiem (lub sojowym latte, jak kto woli). O ileż chętniej jednak spożylibyśmy uzdrawiający nas mikrobiom pod postacią jogurtu brzoskwiniowo-marakujowego czy kefiru! Dziś jednak w tej postaci dostępne są jedynie pojedyncze probiotyki. A to nie to samo. Powiedzmy, że to tak, jak gdyby zamiast transplantacji mózgu ktoś nam przeszczepił jeden neuron. Coś tam pomoże, ale jeśli mamy w sobie stabilny mikrobiom, to nowy kolonizator nie będzie miał szans się w nas zatrzymać na dłużej i opuści nasze jelita. O ile nasz układ odporności nie zatłucze go wcześniej, jako intruza. Taki przeszczep niesie jednak ze sobą niejedno ryzyko, poza zwykłym odrzuceniem. Przecież dawca mikrobiomu nie cierpiący na chorobę Crohna, może jednak być otyły i swoją otyłością nas dosłownie zarazić. Tak zarażają się otyłością – a i chudością – myszy, które są z natury koprofagami. Wystarczy umieścić w jednej klatce myszy o różnych biomach, by na ogół doszło do ujednolicenia. Jeśli dieta będzie prawidłowa, myszy nabędą mikrobiom wyszczuplający, a gdy zafundujemy im gryzoni McDonalds, wszystkie zarażą się bakteriami tycia.
Jak wspomniałam, bakteryjna przyjazna nam i niezbędna kolonizacja zaczyna się przy narodzinach – jeśli tylko możliwe, warto unikać cesarskiego cięcia. W swojej książce The Good Gut Justin i Erica Sonnenburg opisują, co dzieje się dalej. Jak mieszanki dla niemowląt (nawet te „z probiotykiem”) dieta bezresztkowa, hiper-sterylność środowiska dzieci (sterylizacja butelek i smoczków, ciągłe przecieranie rąk chusteczkami z detergentem etc) wiodą nasze pociechy ku rozlicznym chorobom wymienionym wyżej. Mają oni również odwagę, czyli po angielsku jelita („guts”) połączyć mikrobiom rozwijający się w dziecku z autyzmem. Istotnie bowiem, często tej chorobie neurologicznej towarzyszą zapalenia jelita. Ciężko właściwie wg Sonnenburgów znaleźć schorzenie, które nie ma źródła w jelitach. Autorzy proponują jednak i remedia. Poza transplantacją biomu – tu w leczeniu chronicznych biegunek sukces wynosi ok. 90 proc. – warto nauczyć dzieci, jak mają wyhodować sobie dobre bakterie w brzuszku.
Zauważmy, że osesek nie trawi w ogóle trzeciego najważniejszego składnika mleka ludzkiego (po białkach i cukrze mlekowym) – cukrów złożonych. Są one tam jedynie dla bakterii, które kolonizują właśnie rozwijające się, bardzo jeszcze niedojrzałe maleńkie jelita. Jeśli dać im dobrze zjeść, mogą skutecznie zniwelować ryzyko kolek, alergii skórnych czy astmy. Wytrenują rozwijający się w bobasie układ odporności, kto przyjaciel, a kto wróg. Oczywiście brud jest dla zdrowia groźny, ale hiperhigieniczność również. Warto nauczyć dzieci, jak myć ręce, ale nie warto kupować sprzętów dziecięcych i zabawek z bakteriostatykiem czy dezynfekować łóżeczko i kojec. A jeśli wolą chipsy od fasolki czy szpinaku pełnych uwielbianych przez mikrobiom cukrów złożonych? Może warto opowiedzieć dzieciom bajkę o małych dobroczynnych krasnalach mieszkających u nich w brzuszku, które – jeśli im nie dać szpinaku – chodzą bardzo głodne i wtedy brzuszek boli. Tyle od cioci i wujka „dobra rada” Sonnenburgów. Skoro jednak uczymy dzieci, jak żyć w różnych aspektach, czemuż zaniedbać ten mikrobiologiczny?
Gdzie głowa a gdzie… jelita, czyli food for thaughts?
Wyjdźmy z przesłanek dostępnych codziennemu doświadczeniu życiowemu, czyli tak, jak czynią ludzie dorośli, którzy w krasnale już nie wierzą. Czy gdy trapi nas jakaś zakaźna choroba, to mamy fantastyczne samopoczucie? Nawet jeśli zbiją nam gorączkę lekami, nastrój depresyjny, letarg, utrata apetytu, podenerwowanie czy apatia zostaje i towarzyszy jeszcze długo podczas rekonwalescencji. Okazuje się, że zmiany te są wywoływane przez cząsteczki sygnalne zwane cytokinami. Owe zaś są uwalniane do krwi podczas infekcji czy stresu przez komórki układu immunologicznego. I choć są to molekuły zbyt wielkie, by przekraczać swobodnie barierę krew-mózg, są jednak do tego zdolne dzięki specjalnym kanałom. Znalazłszy się w mózgu potrafią wpłynąć na przekaźnictwo nerwowe tamże. Wykazano, że gdy podaje się ludziom interferon alfa (jeden ze stymulatorów produkcji cytokin znany dobrze cierpiącym na poważne choroby wirusowe) to wywołuje on u nich objawy depresji. Czy muszę dodawać, że to cytokiny regulują i kontrolują – na naszą skromną ludzką miarę – rozmiar i kształt populacji naszego mikrobiomu? Wszelkie w nim zmiany wywołają odpowiedź w postaci zmienionego profilu cytokin.
Badacze zaobserwowali również, że gryzonie pozbawione wszelkich drobnoustrojów (można laboratoryjnie uzyskać i utrzymać w hodowli całkowicie sterylną mysz) wykazują zmiany behawioralne, osłabioną pamięć i zdolność uczenia się, oraz zaburzenia emocjonalne. Zachowują się podobnie, jak myszy-modele autyzmu, które spędzają większość swego czasu na błądzeniu wzrokiem po nieożywionych elementach swojego środowiska, niezdolne do nawiązania relacji z innymi gryzoniami w klatce. Nie tylko funkcje ich mózgu, ale i jego struktura są zmienione. W swojej książce Gut Giulia Enders przytacza eksperyment w którym mysz łysa wyleczyła swoim kałem rudą kuzynkę z depresji. Wymagało to jednak działania nieuszkodzonego połączenia nerwowego pomiędzy jelitami a nerwem błędnym w mózgu myszy rudej. Co działa w jedną stronę, może zatem działać i w drugą. Istnieją „bakterie rozweselające”, „antydepresyjne” i „przeciwspleenowe”.
Sztuką jest jednak ich wyizolowanie z masy odchodów. Wspominałam, że mikrobom to jakby gigantyczny ekosystem, wielokomórkowy i – wielogatunkowy – „organizm”’. Daje się zatem uzyskać sekwencje jakiś nieznanych nauce bakteryjnych genów w DNA wyizolowanym z treści naszych jelit. Ich obecność dowodzi, że jest tam jakaś nieznana nauce bakteria (żeby to jedna!). Już jednak wyhodowanie bakterii, do której owe geny należą, wymaga niemało trudu i sporo szczęścia. Pożywki i warunki muszą być wcale niestandardowe, a czystej kultury może nie być nigdy, bo jakaś bakteria X z naszych kiszek absolutnie żyć nie potrafi bez bakterii Y, ta z kolei znacznie lepiej się czuje, gdy wokół sporo bakterii Z. Rozdzielić ich zatem nie sposób (#shithappens).
Nie ma rady, uczeni próbują oszukać system, stosując w doświadczeniach znane powszechnie probiotyki, takie jak Lactobacillus rhamnosus. Wielce zasłużony dla badań nad mikrobiomem ośrodek w Cork w Irlandii wykorzystali ją w doświadczeniach nad depresyjnymi myszami. Sytuacja ma się tak: w ośrodkowym układzie nerwowym (czyli mózgu z rdzeniem), głównym neurotransmiterem-inhibitorem stymulacji jest tzw. GABA. Cząsteczka reguluje wiele procesów fizjologicznych i psychologicznych w mózgu. GABA działa dzięki wyczuwającemu ją receptorowi. Tenże ma bardzo ściśle ustalony wzór, gdzie, jak i kiedy powstaje. Jak to zatem bywa w układzie nerwowym, regulacje są wielopoziomowe. Okazuje się, że w sytuacji nadpobudliwości nerwowej czy depresji, receptor powstaje nie tam, gdzie powinien i nie w czasie stosownym. Podobne zmiany receptorowe w mózgu obserwuje się także u cierpiących na chroniczne zapalenia jelit. Irlandzcy naukowcy zauważyli, że ciągłe podawanie myszom z takimi zmianami lactobacillusa w pożywieniu zaindukowało w niektórych regionach mózgu produkcję receptora dla GABA, zaś zahamowało ją w innych. Jeśli jednak myszom laboratoryjnym uszkodzono wspomniany już wyżej nerw błędny, to do zmian w mózgu pod wpływem probiotyku w pożywieniu nie dochodziło. Czy już dziś można leczyć stres i jego psychiczne następstwa za pomocą Lactobacillus rhamnosus? Stosowne produkty są dostępne na rynku (#allyoucantry).
Zostańmy jeszcze chwilę przy GABA, skoro taki kluczowy z niego neurotransmiter. Badacze z Northeastern University w Bostonie zdołali niedawno wyizolować z mikrobiomu bakterię nazwaną KLE1738 (jak nie wiadomo jeszcze, co to jest, albo rzecz jest patentowalna, to takie kosmiczne nazwy się nadaje). Owa bakteria bez GABA dosłownie żyć nie może. Czyli, żeby ją wyhodować w laboratorium, trzeba jej do pożywki standardowej dla bakterii dorzucić GABA, którym się odżywia. Odkrycie ma bardzo zasadnicze implikacje. Oznacza to, że poziom we krwi cząsteczki absolutnie kluczowej dla działania naszego mózgu może być regulowany wprost przez bakterie w mikrobiomie. Strach pomyśleć co, jeśli jest tam wiele innych mikroorganizmów objadających się innymi neurotransmiterami! Oczywiście przybliża to również niezmiernie perspektywę z tytułu: będzie jogurt na depresję i kefir na szał (#zżywymikulturami).
Życie wewnętrzne czy Nic śmiesznego?
Natychmiast po narodzinach zatem nowy ssak – więc i człowiek – zostaje na drodze pokarmowej gwałtownie skolonizowany przez mikroorganizmy. W wyniku tej bakteryjnej inwazji dosłownie każdy z nas posiada przebogate i unikatowe życie wewnętrzne! To dzięki niemu prawidłowo rozwija się bariera krew-jelito, powstają stosowne naczynia krwionośne, perystaltyka, działa układ odporności zarówno wrodzonej jak i adaptatywnej. Wreszcie dochodzi w jelitach do ustanowienia homeostazy. Nasze symbiotyczne bakteryjne alter ego broni nas przed patogenami, trawi dla nas niedostępne naszemu żołądkowi składniki pokarmu, choćby wielocukry, gumy czy śluzy (uwaga miłośnicy alg, sushi i mięczaków!). Neutralizuje karcinogeny obecne w pożywieniu (np. produkty reakcji Maillarda na każdej dobrze wypieczonej chlebowej skórce), pomaga w prawidłowym trawieniu lipidów, produkuje dla nas witaminy. Jak zauważa dr Premysl Bercik, klinicysta z The Farncombe Family Digestive Health Institute w kanadyjskim Hamilton, bez mikrobiomu nie działa prawidłowo wątroba, a prawdopodobnie również nerki. Dlaczego zatem miałby prawidłowo działać mózg?
Przytacza on fakty potwierdzające, że u zwierząt eksperymentalnych bez wątpienia infekcje pokarmowe są rejestrowane na poziomie ośrodkowego układu nerwowego. Tak Campylobacter jejuni (groźny dla miłośników „gotowania” w kuchence mikrofalowej) powoduje u zakażonej myszy nadpobudliwość i pobudzenie nerwu błędnego nawet poprzedzające stymulację układu immunologicznego. Z kolei chroniczne zakażenie Helicobacter pylori (czyli wstęp do choroby wrzodowa żołądka) prowadzi u gryzoni do zmiany zwyczajów żywieniowych. W końcu infekcja Citrobacter rodentium (bakterii niezdolnej do inwazji do krwiobiegu, powodującej u gryzoni nieżyt jelit) powodowała częściową utratę pamięci i zdolności uczenia się u myszy dodatkowo stresowanych brakiem dostępu do wody. Podawanie myszom stresowanym probiotyku niweluje negatywny wpływ stresu na zapamiętywanie. Podczas tych badań, prowadzonych w Hospital for Sick Children w Toronto, ustalono także, że myszy pozbawione mikrobiomu mają pamięć zaburzoną od zarania.
Oś mózgowo-jelitowa to jednak system komunikacji nerwowej w obie strony, czy buzuje w nas bogate bakteryjne życie, czy też nie. Na obu terminalach tego szlaku kluczowym neurotransmiterem jest serotonina – hormon szczęścia. Gdy podjemy, zwłaszcza czekolady, która stymuluje jej produkcję, wpadamy w dobry nastrój, czyż nie? Jeśli lubimy zupę z pokrzyw czy banany (które mają w sobie sporo serotoniny), możemy zwiększyć w sobie jej pulę naturalnie. Jest niezbędna przy naturalnym porodzie, od niej bowiem zależą skurcze macicy. Najwięcej serotoniny syntetyzują noworodki, a jej niedobór w okresie ciąży wiąże się z autyzmem u dzieci – w USA jest nawet dostępny test mierzący ów poziom. Cóż, Amerykanie na ogół lubią proste recepty na skomplikowane problemy. Nie zmienia to jednak faktu, że niedobór serotoniny powoduje odczuwanie nieszczęścia i jesienny spleen. Gdy poziom serotoniny jest nieprawidłowy, trzeba zaprzyjaźnić się z prozakiem. Czasami z psychotykami. Ciekawe, że serotoniny jest dużo wtedy, kiedy kształtują się i ludzkie jelita, i ich wewnętrzny świat. Czyż hipoteza, że rozwój zależnego od serotoniny połączenia nerwowego jelita-mózg sprzęga się z różnorodną kolonizacją niemowlęcych jelit przez rozliczne drobnoustroje nie jest to kusząca? I że to działa w obie strony – różne bakterie różnie wpłyną na ukształtowanie się układu serotonergicznego. Zaburzenia zaś mikrobiomu w późniejszym okresie życia mogą wpłynąć na pojawienie się takich problemów, jak bezsenność czy depresja, nadwrażliwość na ból czy agresywność. Naukowcy z Cork w tym wypadku skupili się na metabolizmie serotoniny – procesie nieprostym i regulowanym na wielu poziomach. Otóż normalnie serotonina powstaje w naszym organizmie z aminokwasu – tryptofanu. Tego zaś synteza odbywa się na skomplikowanej drodze, która w sporym stopniu jest zależna od stresu i działania układu odporności – a zatem wpływa na nią i każda choroba zakaźna, i mikrobiom. Hipotetycznie, bakterie jelitowe ingerując w tę ścieżkę nie tylko obniżałyby ilość powstającej serotoniny, ale dodatkowo powodowały powstawanie pośrednich metabolitów, działających przeciwnie do hormonu szczęścia.
Zamiast zatem leczyć mózg, naprawmy mikrobiom! I nastanie nowy wspaniały świat. Chociaż… to już było. A że tym razem pigułka szczęścia będzie par excellence „z gówna ulepiona” to już właściwie nawet nie powinno dziwić w dzisiejszych czasach. Inżynieria społeczna za pomocą bakterii, a mikrobiolodzy w roli pełnionej dziś przez psychologów i socjologów. Wszyscy jednakowo mądrzy, pamiętliwi i szczęśliwi. To się da zrobić, jednak coś czuję, że te bakterie, które potężne ludzkie mózgi zechcą przy okazji wyautować z ludzkich jelit, nie dadzą sobą tak po prostu pomiatać i po sobie pozamiatać. I jeszcze nam pokażą (#staytuned).
Post scriptum: każda właściwie bakteria ma w sobie rozliczne wirusy, zwane fagami, które bardzo lubią sobie nią porządzić.
Powyższy tekst we fragmentach opublikowany został w tygodniku Plus Minus z 12 stycznia 2017.